SiS001! Board - [第一会所关闭注册]

标题: [转帖] 【科技】自噬信号通路简介[7p] [打印本页]

作者: druid169 时间: 2016-10-19 15:23 标题: 【科技】自噬信号通路简介[7p]

生物学霸 2016-10-19 07:13:10

声明：本文由入驻搜狐公众平台的作者撰写，除搜狐官方账号外，观点仅代表作者本人，不代表搜狐立场。

　　自噬简要

　　- 自噬，实际上就是细胞自己吃掉自己，废物再利用的代谢过程；

　　- 在正常情况下，自噬维持细胞内稳态；

　　- 在外界压力、饥饿、缺氧和内质网应激等特殊情况下，自噬则是一种自我生存机制；

　　- 自噬机制的受损与肿瘤、神经退行性疾病、代谢相关疾病、免疫性疾病等）发病过程密切相关。

　　解析信号通路

　　按图索骥，找找看，让大隅良典教授获得诺奖的 Atg13 蛋白靶点在信号通路中吗？

　　

　　接下来，让我们深入浅出，5 分钟看懂这个信号通路。

　　

　　mTOR 激酶是自体吞噬诱导过程中关键的分子，激活 mTOR 的通路如 Akt 和 MAPK 信号通路抑制自体吞噬，负调控 mTOR 的通路如 AMPK 和 p53 信号通路促进自体吞噬。

　　

　　ULK 是自噬信号通路唯一一个具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性的核心蛋白。在自噬溶酶体组装前自噬信号是通过由 ULK1 或 ULK2、FIP200 和 mATG13 组成的 ULK 复合物的活化介导的。

　　ULK1 复合物在体内是连接上游营养或能量感受器 mTOR 和 AMPK 与下游自噬体形成的桥梁。磷酸化的 ULK1 一直以来都被认为是自噬的一个关键调控因子，目前发现 AMPK 和 mTOR 这两个激酶可催化 ULK1 的磷酸化，这在自噬中起着十分重要的作用。

　　在饥饿条件下 AMPK 活化，mTOR 失活，活化的 AMPK 催化 ULK1 第 317、467、555、574、637 和 777 位丝氨酸发生磷酸化从而促进自噬。

　　在营养充足的情况下 AMPK 失活，mTOR 可与 ULK1 第 757 位丝氨酸结合抑制 ULK1-AMPK 的相互作用，导致 ULK1 的失活，最终关闭自噬信号。

　　

　　III 级 PI3K 复合体，包括了 hVps34，Beclin-1 （酵母 Atg6 的哺乳动物同源物），p150 （酵母 Vps15 的哺乳动物同源物）和 Atg14-like 蛋白（Atg14L 或 Barkor）或抗紫外线照射相关基因（UVRAG），都是自体吞噬诱导所需要的。

　　

　　Atg 基因通过 Atg12-Atg5 和 LC3-II （Atg8-II）复合物控制自噬体的形成。

　　

　　Atg12 以需要 Atg7 和 Atg10（分别为 E1 和 E2 样酶）的泛素样反应与 Atg5 偶联。然后，Atg12–Atg5 连接物与 Atg16 非共价反应形成更大的复合物。

　

　

　　LC3/Atg8 的 C 端被 Atg4 蛋白酶酶切后生成细胞质 LC3-I。LC3-I 与磷脂酰乙醇胺（PE）也以泛素样反应的方式连接，这个反应需要 Atg7 和 Atg3 （分别为 E1 和 E2 样酶）。 LC3 的脂质形式，即 LC3-II，吸附在自噬体膜上。从而将 LC3 与自噬小泡联系起来。自噬体中 LC3 的存在，及其向低迁移形式的 LC3-II 的转化被作为自噬发生的「指示器」。

　　凋亡和自噬之间同时有正的和负的联系，两个过程间存在广泛信号「交谈」。当营养缺乏时，自噬具有促细胞生存的功能，但是过多的自噬会导致自噬性细胞死亡，这是在形态上和凋亡不同的过程。

　　一些促凋亡信号，如 TNF, TRAIL 和 FADD，同样诱导自噬。另外 Bcl-2 能抑制 Beclin-1 依赖的自噬，所以它既具有促生存的功能又具有抑制自噬的功能。

　　参考文献：

　　1. Alers S, Löffler AS, Wesselborg S, Stork B （2012） Role of AMPK-mTOR-Ulk1/2 in the regulation of autophagy: cross talk, shortcuts, and feedbacks. Mol. Cell. Biol. 32（1）， 2–11.

　　2. Codogno P, Mehrpour M, Proikas-Cezanne T （2012） Canonical and non-canonical autophagy: variations on a common theme of self-eating? Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 13（1）， 7–12.

　　3. Levine B, Kroemer G （2008） Autophagy in the pathogenesis of disease. Cell 132（1）， 27–42.

　　4. Mizushima N, Komatsu M （2011） Autophagy: renovation of cells and tissues. Cell 147（4）， 728–41.

　　5. Mizushima N, Levine B, Cuervo AM, Klionsky DJ （2008） Autophagy fights disease through cellular self-digestion. Nature 451（7182）， 1069–75.

　　6. Yang Z, Klionsky DJ （2010） Mammalian autophagy: core molecular machinery and signaling regulation.Curr. Opin. Cell Biol. 22（2）， 124–31.

　　7. Kim J, Kundu M, Viollet B, Guan KL （2011） AMPK and mTOR regulate autophagy through direct phosphorylation of Ulk1. Nat.Cell Biol. 13（2），132–41.

　　8. Egan DF, Shackelford DB, Mihaylova MM, Gelino S, Kohnz RA, MairW, Vasquez DS, Joshi A, Gwinn DM, Taylor R, Asara JM, Fitzpatrick J, Dillin A,Viollet B, Kundu M,Hansen M, Shaw RJ （2011） Phosphorylation of ULK1 （hATG1） by AMP-activated protein kinase connectsenergy sensing to mitophagy. Science331（6016），456–61.

　　We would like to thank Prof. Bingren Hu, University of Maryland School of Medicine, Baltimore, MD, for reviewing this diagram.

　　文章来源：CST

　　图片来源：CST

[ 本帖最后由 druid169 于 2016-10-19 15:30 编辑 ]

欢迎光临 SiS001! Board - [第一会所关闭注册] (http://23.225.172.93/bbs/)